强敌觊觎，吕布无义
刘备接纳了吕布，觊觎徐州的曹操、袁术都不满意。如果任由刘备、吕布联合，实力做大，徐州就不易得到。来信，说吕布侵犯兖州，是我的仇人。让刘备杀掉吕布。曹操又派人把信中的信息偷偷泄露给吕布。挑拨离间，欲使徐州内乱。刘备看出是计策，直接把曹操的信出示给吕布，表示自己心胸坦荡，没有害吕布之心。劝说吕布不要担忧，并让吕布带领自己的人马去小沛驻守。小沛是徐州西北边的门户，也有防备曹操突然来袭的考虑。
袁术开始与吕布暗中联络。许诺吕布种种好处。买通吕布搞刘备。吕布瞒着刘备与袁术勾勾搭搭，暗通款曲。刘备蒙在鼓里，全然不知。
年，内忧还未消化，外患已来。袁术发兵攻入徐州境内。袁术的军力这时候还十分强大，刘备必须全力迎敌。手下只有关羽，张飞可以完全信赖。刘备思虑再三，留张飞监管曹豹诸将，镇守徐州的核心下邳郡。自己带领关羽去迎战袁术。
六月，在淮阴、盱眙（徐州的东南边，今天的江苏淮安洪泽湖一带）刘备与袁术两军交战，互有胜负，相持不下。吕布果然无义，接受了袁术的怂恿。趁着张飞与曹豹内讧，星夜进兵偷袭徐州。张飞不敌，大败逃走。刘备得到徐州不到两年，就被吕布抢占。
刘备得知徐州失陷，回军救援徐州，军心大乱。回军临近下邳时，大批士卒家在附近，纷纷逃跑回家。部队溃散。刘备无奈，夺回徐州无望，只能转头向广陵进兵。又被袁术派兵击败。进退维谷，无家可归。辗转在徐州南边流浪，没有后援，没有补给。史料上记载，官兵互杀，开始吃死去的士兵人肉充饥。
多亏了麋竺，从徐州赶来雪中送炭，资助钱粮。将自己门下仆从两千人都送给刘备，整顿兵马。麋竺是刘备的铁粉。刘备落难，麋竺倾家资助来追随支持刘备。虽然有吕布凶暴，留在徐州投靠吕布，命运难测的考虑。但很大因素是刘备的个人魅力与英雄气概折服了麋竺。看到刘备的甘夫人失陷到了徐州，身边没有人照顾刘备。就把自己的妹妹许配给了刘备，是为糜夫人。（麋竺这是梭哈了，全部身家都押刘备）。
（麋竺）
刘备有了麋竺的支援，恢复了些力量。下一步该怎么办，去哪里啊？袁术实力大，打不过。吕布占据徐州有了地利，手下又是虎狼之师。回去报仇，没有任何胜算。刘备苦思冥想，终于决定，大丈夫能屈能伸。吕布你毕竟心里有愧吧？我收留你，你背后捅刀子。我现在回徐州与你请和，我看你还想怎样？
刚巧，袁术见吕布轻松得了徐州，自己啥也没捞到。原来答应要给吕布的好处就没有兑现。吕布正在气恼袁术不讲信用，刘备回来了。回来请求和解。吕布觉得刘备很有意思。我抢占了你的徐州，你还回来请和？所以接纳了刘备。哈哈大笑的说，我就怕徐州出什么问题，特意前来帮你守着。你既然回来了，咱们就一起守徐州吧。
刘备请求去小沛驻守，吕布同意，还把甘夫人一行家眷完好无损的送了回来。宾主易位，吕布驻扎徐州，刘备客居小沛。
陈登助曹，擒杀吕布
吕布占据徐州两年多，期间很不太平，发生了很多事情。先是手下将领郝萌在袁术的策动下造反。吕布在徐州还没站稳脚跟，夜里就遭到郝萌的叛乱。吕布仓皇之中，赤身露体的逃到高顺军中。高顺忠心勇猛，一夜之间顺利平叛，击杀郝萌。袁术策反偷袭徐州的计策，又一次落空。
吕布辕门射戟，震慑纪灵。赶走了袁术的部队，保护刘备。袁术各个击破的计策失败。
袁术拉拢吕布失败，七路大军来攻打徐州。吕布在江淮大胜，打的袁术军队实力大损。吕布威胁臧霸，索取物资钱粮。臧霸严密防守，吕布无奈撤军。臧霸为了缓和关系，主动赠送部分物资。但并不听从吕布调遣。
吕布派陈登赴许昌上表，交好曹操。不料陈登对吕布心存不满，投靠曹操。成为曹操内应。为徐州日后的丢失，埋下伏笔。
刘备在小沛招兵买马，实力逐渐变大。吕布觉得有危险。两次出兵，击溃刘备，把刘备赶出徐州。又击败了来救援刘备的夏侯惇。
吕布得了徐州，也不得安生。两年打了好几仗。一个盟友都不剩，身边还多了个间谍。
刘备从小沛败走，路上遇到曹操征讨吕布的大军。合兵一处，回来再打徐州。陈登在徐州，将吕布骗的团团转。协助曹操攻取徐州，白门楼擒杀吕布。年12月，徐州又到了曹操之手。曹操在徐州，杀戮过多，不得人心。留下车胄（曹操心腹）任徐州刺史，稳定徐州。将刘备带回了许昌。
刘备在许昌第一次拜见皇帝。汉献帝听说刘备是汉室宗亲，查验族谱后，汉献帝当场认亲，称刘备为皇叔。刘备有了刘皇叔的称号。这时汉献帝刘协已经十六七岁了，刘协自幼聪明伶俐，现在逐渐长大。身为皇帝自然不愿意任由曹操操控，当一个傀儡。如今见到这样能征善战的宗亲，大为高兴。封刘备为左将军，用意在于培植皇家势力。
刘备也想报效汉献帝，匡扶汉室。于是在许昌秘密参加了董承（汉献帝的大舅哥）的反曹联盟。这个联盟的主导就是汉献帝，汉献帝要诛杀曹操，重新建立皇权。但是曹操势力强大，宫中都是曹操的耳目。所以暗中书写讨伐曹操的诏书，然后将诏书藏在一条玉佩腰带里，将玉带赐给董承。董承回去后，反复观察玉带。发现玉带中的诏书，痛哭流涕。发誓要联络有志之士共同铲除曹操。恢复汉室皇权，重振朝纲。
刘备出于大义加入了反曹联盟。但许昌是曹操的地盘。万一事情泄密，小命难保。刘备提心吊胆的在许昌过了几个月，为了表示自己没有野心，麻痹曹操。刘备平时不出门，在家里开启种菜模式，翻地浇水。一直寻找机会离开许昌。期间还发生了许田围猎和青梅煮酒论英雄的桥段。刘备心里无数羊驼奔过，只恨自己身处险境。
刘备脱困，再得徐州
机会终于来了。年4月，袁术称帝后众叛亲离，已经难以为继。所以自己焚烧宫殿，带兵北进。要从徐州边上过境，以送玉玺为名，投靠袁绍。
刘备刚好对徐州非常熟悉，于是曹操派刘备和朱灵前去截击袁术。程昱、郭嘉听到让刘备带兵出征，都赶来劝阻曹操，刘备不能轻易放走。曹操后悔，派人来追，命令刘备赶回许昌。刘备好不容易等到离开的机会，怎么可能再回去任人宰割。刘备对来人说，请回去吧。将在外，君命有所不受！
刘备领着兵马，大败袁术。把袁术打回了淮南。袁术回到寿春，宫殿也烧了，只有草席可坐，连饭都吃不上。气愤呕血而死。刘备报了前仇，把曹操的将领打发回许昌，兵马全部留下。然后带兵回到徐州，顺手干掉车胄，重新占领徐州，与曹操决裂。
刘备又回来了，徐州地方势力纷纷归降刘备。一时之间，刘备聚拢了数万人马。腊月穿单衣～又抖起来了。刘备自知无法单独对抗曹操，就书信联络袁绍，以衣带诏诛杀曹操旨意为名。提议与袁绍南北合击，攻打曹操。年秋，袁绍发兵南下。
曹操听到车胄被杀，徐州被刘备夺走。大为震怒，派刘岱、王忠领兵出征，攻打刘备。刘岱、王忠到了徐州，就被刘备击败。刘备这次难得放了硬话～就你们这样的，哪怕来个。也不能奈我如何。就是曹操亲自来，都还不能料定结果。
刘备的兵士大多是曹军旧部和徐州降卒，战力与士气都不足以对抗曹操精锐。袁绍大兵南下，曹操主力一定会与袁绍相持在黄河两岸。如果曹操敢于南来，那么北方战局就会非常危险。所以刘备放出硬话，兵法上叫示敌以强，恐吓曹操。不希望曹操来攻打徐州。
曹操突袭，计胜一筹
刘备留关羽守下邳，自己和张飞向北屯驻小沛。准备等袁绍、曹操兵势胶着时，自己带兵从南边北上，袭击曹操后方。哪里料到曹操判断精准，机警异常。他料定袁绍主力不敢轻进。而刘备刚到徐州，人心不齐。如果不及时解决会是心腹大患。
年正月，曹操率领精锐铁骑南下亲征，突袭徐州。刘备听到探马来报，根本不相信是曹操真的来了。带领少量亲兵，亲自出城查看。结果远远看到曹操大纛，和精锐铁骑的烟尘。猝不及防，都没来得及组织防御，直接逃走。张飞向西，逃向汝南。刘备向东逃走，绕道山东，去投奔袁绍。
关羽困守下邳孤城，被迫降曹。徐州在刘备手上短短几个月，又归于曹操。徐州从年到年，七年时间，五度易主。历经无数厮杀，终于被曹操占领。
陶谦追求权势与名声。信任小人，重用奸臣。内部逐渐混乱，人心不稳。没有军事才能还要妄动刀兵。结怨了曹操这个残暴的杀神。被曹操两次攻入境内，大肆屠杀。百姓死伤数十万人，徐州人口根基大受损伤。
笮融骗取陶谦信任，利用掌管徐州三郡钱粮的条件，挪用府库钱粮。以弘扬佛教的名义，蛊惑百姓大量修建寺院，建造佛像。浴佛节开办免费宴席，延绵路边几十里。花费的钱粮是天文数字。
曹操征讨徐州，笮融蛊惑百姓部众向南逃跑，一路烧杀抢掠。最后害了被欺骗的百姓，自己也被山民杀死。笮融是极度负面的人物，利用宗教信仰，利用别人对他的信任，做尽了坏事。不但欺骗杀害很多同僚官员，更荼毒无数百姓。大大破坏了徐州的经济基础。
吕布占领徐州的期间，不善于内政管理，更没有恢复经济的手段。而且对外、对内，征战不休。徐州百姓一直处在战乱和压迫的生死线上。
史书对刘备基本都是正面评价。最大的原因就是因为刘备爱民，体恤百姓。在那个战乱年代，刘备这样宽仁爱民的领袖的确值得赞扬和信赖。无奈刘备的权谋、计略比曹操略逊一筹。饱经战火的徐州终于还是被曹操得到。
从年黄巾起义到年东汉灭亡，三十六年时间，全国人口从万降至0万左右。战乱，饥荒，瘟疫的乱世之中，百姓人命如草芥一般。徐州从最初祥和、安定的富饶之地，变成了千里无鸡鸣、百里无人烟的荒凉残颓之地。徐州境内几年的变化，也是东汉末年整个中国天下的缩影。